Badania nad ludzkim mikrobiomem przeżywają boom, a naukowcy nie skupiają się już tylko na mikrobiocie jelit, lecz starają się poznać wpływ mikroorganizmów zasiedlających całe ciało.
Ludzkie ciało roi się od bilionów drobnoustrojów. Bakterie i grzyby komensalne bytujące na zewnątrz i wewnątrz nas, przewyższają liczebnie komórki naszego organizmu w stosunku 10 do 1, a wirusy obfitujące wewnątrz tych mikrobów i naszych komórek, pomnażają tę liczbę o kolejny rząd wielkości. Analizy genetyczne próbek z poszczególnych regionów ciała wykazały zróżnicowane i dynamiczne społeczności mikrobów, które zamieszkują nie tylko jelita i obszary bezpośrednio stykające się ze środowiskiem zewnętrznym, ale także miejsca przez długi czas uważane za wolne od mikrobów, takie jak łożysko, które okazało się przystanią dla bakterii blisko spokrewnionymi z bakteriami bytującymi w jamie ustnej. Mikrobiom jamy ustnej jest także podejrzewany o wpływ na społeczność bakteryjną płuc. Naukowcy badają również podstawową biologię mikrobiomów penisa, pochwy oraz skóry.
“Żadna tkanka w ludzkim organizmie nie jest sterylna, nawet tkanki rozrodcze, a co za tym idzie – również dziecko w łonie matki,” napisał Seth Bordenstein, biolog Vanderbilt University, w wiadomości mailowej do redakcji The Scientist.
Według szacunków Human Microbiome Project (zapoczątkowanych w 2007 r. przez National Institutes of Health (NIH) łącznie, na 100 kg masy ciała dorosłego człowieka przypada od 1,5 do 3,0 kg masy mikroorganizmów w każdym miejscu na ciele. Przewód pokarmowy jest domem dla ogromnej większości tych drobnoustrojów, w związku z czym przyciąga też największe zainteresowanie środowiska naukowego. Ale naukowcy coraz lepiej poznają mikrobiomy zamieszkujące inne części ciała, poza jelitami, i stwierdzają, że społeczności te są prawdopodobnie tak samo ważne. Pomimo różnorodnej metodyki badań, oraz wyjątkowego zróżnicowanych samych badanych, otrzymywane wyniki wykazują bardzo wyraźne zależności. Podczas gdy badania nad społecznościami mikroorganizmów ciała są kontynuowane, wkraczamy w kolejny etap – próbujemy zrozumieć jak mikrobiom sprzyja zdrowiu lub dopuszcza do rozwoju choroby.
“Nikt z nas – zarówno jeśli chodzi o badaczy zajmujących się jelitami, jak i skórą – nie może powiedzieć w jaki sposób nasze eksperymentalne obserwacje naprawdę odnoszą się do schorzeń człowieka, jednak jesteśmy coraz bliżej odkrycia ich mechanizmów” zauważa Yasmine Belkaid z National Institute of Allergy and Infectious Disease.
Mikrobiom jamy ustnej
Zoolog Charles Atwood Kofoid i jego zespół pracujący na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley, nie mogli przypuszczać, że opublikowany przez nich w 1929 roku artykuł, pt.: „Zwierzęce pasożyty jamy ustnej i ich wpływ na rozwój chorób zębów i dziąseł” będzie iskrą zapalną dla badań nad mikrobiomem oralnym. Naukowcy badający choroby przyzębia już od dziesięcioleci zdawali sobie sprawę, że pewne bakterie chorobotwórcze przyczyniają się do stanu zapalnego i w konsekwencji uszkodzenia tkanek jamy ustnej. Jednak dziś wiemy, że ta część ciała jest również zamieszkała przez wiele przyjaznych bakterii komensalnych, których wpływ zdrowotny znacznie wykracza poza język, dziąsła i zęby.
Odkrywanie składu mikrobiomu jamy ustnej nie obywa się bez problemów. Jak zauważa profesor periodontologii z Ohio State University College of Dentistry, Purnima Kumar: „Przez usta trafia do nas cały świat. Dlatego podczas pobierania próbek do analizy, nie wiemy, czy to co w nich znajdziemy należy do społeczności zamieszkującej tę niszę, czy tylko jest przejazdem”.
Niektóre drobnoustroje obecne w jamie ustnej mogą łatwo zmienić swoją lokalizację, przenosząc się wraz z jedzeniem i śliną wzdłuż przewodu pokarmowego lub w formie aerozolu z wdychanym powietrzem dostają się do płuc (więcej w części Mikrobiom płuc). Ostatnie badania wykazały, że mikrobiom łożyska jest bardziej podobny do mikrobiomu jamy ustnej, niż jakiejkolwiek innej części ciała, co sugeruje, że mikrobiom łożyskowy ma swoje źródło w ustach, a bakterie przemieszczają się tam drogą krwionośną (więcej w części Mikrobiom w okresie okołoporodowym).
Poprzez jamę ustną mogą dostawać się do innych części ciała również mniej przyjazne bakterie. „Istnieje wiele dowodów, wykazujących związek między bakteriami oralnymi, a infekcjami w organizmie” mówi Kumar. Do tej pory bakterie oralne zostały powiązane między innymi z chorobami układu sercowo-naczyniowego, nowotworem trzustki, nowotworem jelita grubego, reumatoidalnym zapaleniem stawów i porodem przedwczesnym.
Pierwszym krokiem do zrozumienia wpływu mikroorganizmów jamy ustnej na zdrowie całego organizmu jest ustalenie, jakie gatunki zamieszkują to miejsce. W 2010 r. zespół mikrobiologa Floyda Dewhirst’a z Forsyth Institute w Cambridge w stanie Massachusetts, opublikowali pierwsze kompleksowe badanie opisujące mieszkańców jamy ustnej, odnajdując odrębne społeczności na języku, podniebieniu, w biofilmie pokrywającym zęby i dziąsła oraz jeszcze innych specyficznych przestrzeniach (J Bacteriol, 192:5002-17, 2010). Zidentyfikowali tam około 700 gatunków. „Idzie nam całkiem nieźle”, mówi Dewhirst.
Naukowcy zaczynają również lepiej pojmować w jaki sposób mikroby organizują się w swoich społecznościach. Zebrane dowody wskazują, że rozmieszczenie tych bakterii „nie jest bezładne, ani przypadkowe”, mówi Salomon Amar z Boston University. „Nie mamy jeszcze pełnego obrazu, ale rozumiemy, że między bakteriami występuje hierarchiczna zależność – gatunki mikrobów tzw. pierwszej warstwy umożliwiają przyleganie innym gatunkom drugiej warstwy, a te z kolei pomagają warstwie trzeciej, czwartej i tak dalej.”
Taka różnorodność gatunkowa pozwala na istnienie skomplikowanych interakcji międzykomórkowych. W każdej chwili „od 200 do 300 gatunków bakterii oddziałuje ze sobą nawzajem oraz komórkami gospodarza” mówi William Wade, profesor mikrobiologii jamy ustnej z Barts and The London School of Medicine and Dentistry’s Blizard Institute. „Próba modelowania tych interakcji jest niezwykle trudnym zadaniem”. Chcemy lepiej zrozumieć dynamikę wpływu tych społeczności na zdrowie i rozwój chorób, jednak nie jest wykluczone, że z czasem nauczymy się również zapobiegać rozwojowi niepożądanych mikroorganizmów jedynie za pomocą innych, pożytecznych bakterii. — Tracy Vence
Mikrobiom płuc
Gary Huffnagle z Uniwersytetu Michigan od prawie 10 lat zajmuje się badaniem bakterii zamieszkujących płuca. Według niego, gdyby układ pokarmowy potraktować jako rzekę rozciągniętą między ustami, żołądkiem i jelitami, to płuca mogłyby być połączonymi z nią akwenami, zasilanymi przez jej prądy. „Istnieje ciągły przepływ bakterii z jamy ustnej do płuc”, mówi Huffnagle. „Ale dzięki aktywności rzęsek, odruchowi kaszlu i innym mechanizmom oczyszczania płuc, dochodzi do migracji drobnoustrojów również drugą stroną, co czyni mikrobiom płuc dynamiczną społecznością”.
Do niedawna zdrowe płuca były uważane za sterylne. Jednak przez ostatnie 10 lat zbieraliśmy dowody, że również i one mają swój stały mikrobiom, aczkolwiek skromniejszy niż w innych miejscach. „Jego zagęszczenie jest 1000 razy mniejsze w porównaniu do mikrobiomu jamy ustnej i od 1 miliona do 1 miliarda razy mniejsze od mikrobiomu jelit”, mówi Huffnagle. Częściowo jest to spowodowane tym, że płuca nie posiadają błony śluzowej sprzyjającej rozwojowi bakterii, która z kolei występuję w jamie ustnej i przewodzie pokarmowy. Zamiast tego pokryte są cienką warstwą mniej gościnnego dla bakterii surfaktantu, który utrzymuje stałą wilgotność układu oddechowego oraz komórkami posiadającymi rzęski, które ciągle usuwają z płuc zanieczyszczenia oraz mikroorganizmy.
Huffnagle wraz z zespołem w opublikowanym artykule (The Lancet Respiratory Medicine, 2:238-46, 2014) porównują płuca do Południowego Pacyfiku z małymi wyspami bakterii i dużymi połaciami niezasiedlonych regionów między nimi. Okazuje się, że mikrobiom płuc tworzony jest przez bakterie jamy ustnej oraz wdychane powietrze, a spośród nich tylko niewielka część może sprostać specyficznym warunkom środowiska tego organu. Najczęstszymi bakteriami żyjącymi w zdrowych płucach są te z gatunku Streptococcus, Prevotella, i Veillonella.
Ostatnie badania wykazują związek między zmienionym mikrobiomem płuc a chorobami przewlekłymi takimi jak mukowiscydoza (CF) czy przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Badanie opublikowane w 2012 roku przez epidemiologa Johna LiPuma z Uniwersytetu Michigan było analizą próbek pobieranych z płuc chorych na mukowiscydozę, w czasie 10 lat rozwoju choroby. Jego zespół zauważył, że wraz z rozwojem choroby zmniejsza się różnorodność gatunkowa bakterii, jednak ich całkowita liczba pozostaje bez zmian (PNAS, 10.1073/pnas.1120577109, 2012). Naukowcy wiążą te zmiany ze stosowaniem antybiotyków, które są standardowo podawane chorym na mukowiscydozę. „A zatem, czy antybiotyki są złe? Nic takiego nie powiedzieliśmy. Pytanie jakie nasuwa się z tej pracy powinno raczej brzmieć: Czy istnieje punkt zwrotny, w którym antybiotyki zaczynają działać na szkodę chorych z mukowiscydozą?”
Leopoldo Segal z New York University Langone Medical Center, który prowadzi badania zaburzeń oskrzelików, mające na celu wczesne rozpoznanie POChP, zauważył że, stanom zapalnym płuc zazwyczaj towarzyszy zmiana kompozycji mikrobiomu. Jednak mechanizm tych zmian i ich konsekwencje nadal nie są dobrze poznane. Inne badanie zauważyło relację między zmianą mikrobiomu płuc a występowaniem HIV lub astmy, jednak wykazanie przyczynowości wciąż jest trudne.
Według Yvonne Huang z Medical Center Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, charakterystyki mikrobiomu płuc i jego wpływ na zdrowie i postęp choroby dopiero zaczynają przynosić sensowne wyniki. „Jesteśmy na takim etapie jak badania na mikrobiomem jelit 10-15 lat temu”. — Rina Shaikh-Lesko
Mikrobiom penisa i pochwy
Kiedy mikrobiolog David Nelson z Indiana University w Bloomington, zajmował się infekcjami wywołanymi Chlamydiami, jego zespół odkrył dowody świadczące o tym, że przenoszonym drogą płciową patogenom w męskich drogach moczowo-płciowych towarzyszyły również inne mikroorganizmy niepatogenne (PLOS ONE, 5:e14116, 2010). Konkretnie, Nelson dowiedział się, że szczepy Chlamydii w drogach moczowo-płciowych, kodują enzym umożliwiający wytwarzanie tryptofanu z indolu, który mogą pozyskać jedynie od innych bakterii penisowych, zdolnych do wytwarzania tego związku. „Genom Chlamydii zawiera odcinki, które sugerują, że ta bakteria może wchodzić w interakcje z innymi mikroorganizmami”, mówi Nelson. „To odkrycie wzbudziło nasze zainteresowanie i kiedy zaangażowaliśmy się w temat, odkryliśmy, że jest tam znacznie więcej mikrobów, niż mogliśmy przypuszczać.”
Nelson i jego zespół byli wśród pierwszych, którzy odkryli, że penis posiada swój unikalny mikrobiom, zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz. Mocz niektórych mężczyzn zawiera różnorodność gatunków z rodzaju Lactobacillus i Streptococcus, najprawdopodobniej wypłukanych z cewki moczowej, podczas gdy mocz innych zawierał więcej bakterii beztlenowych, takich jak Prevotella i Fusobacterium. Z punktu widzenia całkowitego składu bakteryjnego „widzimy wiele podobieństw do mikrobiomu jelit”, mówi Nelson, zauważając, iż nic nie wskazuje na to, by istniał jeden doskonały przepis na „zdrowy mikrobiom” dróg moczowo-płciowych. „Póki co po prostu go nie znamy”. Bakterie komensalne wewnątrz cewki moczowej mężczyzn mogą wspierać kolonizacje patogenami takimi jak Chlamydia [produkując pomocne im związki organiczne, np.: indol – przyp.tłum.] zwiększając podatność na infekcje lub zapobiegać im, jeśli głównie zużywają substancje odżywcze niezbędne patogenom.
Wokół zewnętrznego ujścia cewki moczowej, najsilniejszy znany wpływ na skład mikrobiomu, ma obrzezanie (lub jego brak). „Penisy nieobrzezanych mężczyzn mają o wiele więcej bakterii, a ich skład gatunkowy jest zupełnie inny, w porównaniu z mężczyznami, którzy poddali się temu zabiegowi”, tłumaczy Cindy Liu, naukowiec i patolog z Johns Hopkins Medicine w Baltimore.
W 2010 r. Lance Price z Translational Genomics Research Institute we Flagstaff w Arizonie, wraz z zespołem, w którym również była Liu, wykazał, że ilość baktrii beztlenowych w żołędzi penisa i jej podstawie zmniejsza się w ciągu 6 miesięcy od obrzezania (PLOS ONE, 10.1371/journal.pone.0008422, 2010). W zeszłym roku zespół potwierdził swoje wnioski w badaniu na większej grupie (mBio, 4:e00076-13, 2013). „Najwyraźniej obrzezanie ma kluczowy wpływ na skład gatunkowy mikrobiomu penisa – w zależności od wykonania lub niewykonania zabiegu różne gatunki będą dominować”, mówi Price.
Beztlenowce, które powszechnie występują na powierzchni nieobrzezanych penisów oraz okazjonalnie wewnątrz dróg moczowo-płciowych mężczyzn, to te same gatunki, które pojawiają się w przypadku waginozy bakteryjnej (BW) u kobiet. [BW – przerost bakterii beztlenowych w pochwie, które wypierają pałeczki kwasu mlekowego i powodują zwiększenie pH – przyp.tłum.] Deborah Anderson, ginekolog-położnik i mikrobiolog na Boston University School of Medicine, uzyskała podobne wyniki. „Jedna z hipotez mówi, że mikrobiom mężczyzny może wpływać na mikrobiom jego partnerki”, dodaje Anderson.
Naukowcy zajmują się badaniem pochwy od lat, charakteryzują społeczności tamtejszych mikroorganizmów, jako zdominowane przez szczepy Lactobacillus. Zajmują się one fermentacją węglowodanów do kwasu mlekowego, utrzymując w ten sposób niskie pH, które jest zabójcze dla większości patogenów. Kiedy poziom gatunków Lactobacillus spada, pH rośnie i zwiększa się ryzyko infekcji takich jak BW. Jednak wiele badań ujawnia duże zróżnicowanie mikrobiomów pochwy między kobietami, jak również dynamiczne zmiany zachodzące u poszczególnych kobiet – „zmienia to nasze dotychczasowe przekonania”, mówi Gregory Buck z Vaginal Microbiome Consortium na Virginia Commonwealth University (VCU).
Parę lat temu, Larry Forney z Uniwersytetu Idaho, Jacques Ravel z University of Maryland School of Medicine oraz współpracownicy opublikowali wyniki badań mikrobiomu pochwy niemal 400 kobiet. Odkryli, że większość społeczności bakteryjnych zdominowana jest przez jeden z 4 szczepów Lactobacillus (PNAS, 108:4680-87, 2011). Jednak u ponad 1/4 badanych kobiet nie wykazano tej zależności. Zamiast tego ich pochwy charakteryzowały się mniejszą ilością Lactobacillus i większą bakterii beztlenowych, aczkolwiek występowały tam inne gatunki produkujące kwas mlekowy.
Badacze odkryli również, że skład mikrobiomu pochwy związany jest z pochodzeniem etnicznym. „Istnieją różnice pomiędzy środowiskiem i społecznością bakteryjną pochwy u kobiet różnych ras”, mówi Buck. Dominację Lactobacillus zaobserwowano u 80% Azjatek i prawie 90% kobiet rasy białej oraz jedynie u 60% Hiszpanek i kobiet rasy czarnej. pH pochwy również zmieniało się wraz z pochodzeniem – średnie pH pochwy wynosiło: u Hiszpanek 5,0; u kobiet rasy czarnej 4,7; u Azjatek 4,4; u kobiet rasy białej 4,2.
Aby jeszcze bardziej skomplikować sprawę, zauważono, że mikrobiom pochwy nie jest stabilny. U kobiet po menopauzie (z wyjątkiem kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą) zmniejsza się ilość Lactobacillus w stosunku do okresu reprodukcyjnego. Nowsze badania zespołów Forney’a i Ravel’a wykazały również, że mikrobiom pochwy ulega zmianom w ciągu doby. I po raz kolejny obserwuje się różnice pomiędzy poszczególnymi kobietami – u jednych wahania są większe, u innych mniejsze (Sci Transl Med, 4:132ra52, 2012).
„W przeszłości stosowaliśmy pewne uproszczenia na temat rodzaju bakterii zamieszkujących pochwę oraz tego, które z nich są dobre, zdrowe lub chroniące nas. Badania pokazują ogromną różnorodność między kobietami, w odniesieniu do rodzaju obecnych bakterii i ich zmienności w czasie”, mówi Forney — Tracy Vence i Jef Akst
Dalsza część tłumaczenia artykułu w przygotowaniu:
- Mikrobiom w okresie okołoporodowym
- Mikrobiom skóry
Źródło: The Body’s Ecosystem. The Scientist Staff, August 1, 2014