Analiza mikrobiomu jelitowego niemowląt z trzech różnych krajów dostarczyła dowodów, nie tylko wspierających hipotezę higieny, ale również zwracających uwagę na interakcje między różnymi gatunkami bakterii, które mogą odpowiadać (przynajmniej częściowo) za wzrastającą liczbę zaburzeń immunologicznych obserwowanych w społeczeństwach zachodnich.
W ciągu ostatnich kilku dekad zaobserwowano intrygujące zjawisko: choroby związane z układem immunologicznym (np. cukrzyca typu 1 i inne schorzenia autoimmunologiczne, jak alergie) zbierają swoje żniwo w krajach z prosperującą i nowoczesną gospodarką, a praktycznie są nie zauważalne w rejonach rozwijających się. Jedną z najmocniej wspieranych teorii próbujących wyjaśnić te osobliwe trendy zdrowotne jest hipoteza higieniczna, która sugeruje, że kontakt z mikrobami w okresie wczesnego dzieciństwa niesie ze sobą korzystny wpływ na kształtowanie się i rozwój układu odpornościowego człowieka.
„Jeśli porównamy te miejsca na mapie, w których zapadalność na choroby autoimmunologiczne i alergie jest najwyższa (czyli Ameryka Północna i Europa) oraz regiony o wysokim odsetku występowania biegunek i zakażeń bakteryjnych, zauważmy, że obszary te prawie w ogóle nie pokrywają się. Kontakt z bakteriami może odgrywać decydującą rolę w działaniu układu immunologicznego, a badając ludzki mikrobiom być może lepiej zrozumiemy mechanizmy kryjące się za tym”, mówi Aleksandar Kostic, stypendysta po studiach doktoranckich pracujący w laboratorium Ramnika Xavier’a na Broad Institute of MIT and Harvard.
Projekt jest owocem szeroko zakrojonej współpracy naukowców z Aalto University, Broad Institute, Uniwersytetu Helsińskiego, Novartis Institute of Biomedical Research i innych organizacji z całego świata działających razem jako DIABIMMUNE Study Group.
Między „zachodnio-europejską” Finlandią, a „tradycyjnie rolniczą” rosyjską Karelią można wytyczyć granicę, która oddziela od siebie dwie skrajnie kontrastujące gospodarki, z siedmiokrotną różnicą w PKB. W sąsiedztwie, po drugiej stronie Zatoki Fińskiej, znajduje się Estonia – kraj, który od czasu rozpadu Związku Radzieckiego, odnotowuje dynamiczny wzrost gospodarczy oraz polepszenie standardu życia.
Występowanie cukrzycy typu 1 jest sześć razy mniejsze w rosyjskiej Karelii, w porównaniu z Finlandią, mimo iż częstość występowania czynników genetycznych predysponujących do tego schorzenia (lub chroniących przed nim) jest podobna w obu populacjach (istnieją niewielkie różnice). Z kolei w Estonii, rejestrowane przypadki chorób autoimmunologicznych rosną liniowo, wraz z rozwojem gospodarki.
Grupa badawcza dostrzegła w tych trzech krajach idealne „żywe laboratorium”, w którym genetyka, klimat i przekrój społeczeństwa były stosunkowo trwałe, natomiast struktura gospodarcza oraz standard życia stanowiły kluczowe zmienne. W ciągu kilku lat trwania badań, co miesiąc pobierano próbki kału od niemowląt z każdego z trzech krajów. Na podstawie pozyskanego materiału określano ilość i identyfikowano bakterie wchodzące w skład mikrobiomów jelitowych dzieci. Oprócz tego, naukowcy zgromadzili wyniki badań laboratoryjnych i kwestionariusze dotyczące takich tematów jak karmienie piersią, dieta, alergie, infekcje i choroby występujące w rodzinie. Wszystkie dane zebrane od 200 niemowląt (od momentu urodzeniu do 3. roku życia) analizowano pod kątem występowania zależności między pojawianiem się choroby a stanem mikrobiomu.
Naukowcy odkryli wyraźne różnice między florą jelitową fińskich i estońskich niemowląt a ich rówieśników z Karelii: mikrobiom dzieci z Finlandii i Estonii zdominowany był przez gatunki z rodzaju Bacteroides, z kolei u niemowląt karelskich przeważały gatunki Bifidobacterium, a ich mikroflora była bardziej różnorodna w czasie 3 lat prowadzonych badań.
„Przyczyny tych różnic możemy się jedynie domyślać; to, co jesteśmy w stanie wykazać, to następstwa i konsekwencje jakie pociągają one za sobą”, mówi Tommi Vatanen doktorant na Aalto University and Broad i współautor badań. Aby tego dokonać, zespół porównał i zestawił ze sobą geny wykrytych gatunków bakterii. „Doprowadziło nas to do lipopolisacharydów”, mówi Vatanen.
Lipopolisacharydy (LPS) są dużymi cząsteczkami wbudowanymi w zewnętrzną błonę komórkową niektórych rodzajów bakterii; mają zdolność wywołania przeciwko sobie reakcji ze strony układu odpornościowego w organizmach zwierząt i ludzi, dlatego też LPS pochodzący od bakterii E. coli powszechnie wykorzystuje się w badaniach eksperymentalnych do pobudzania komórek immunologicznych. Ale, jak się okazuje, nie wszystkie lipopolisacharydy są sobie równe.
Przyglądając się szlakom sygnalizacyjnym z udziałem lipopolisacharydów w mikrobiomie karelskich dzieci, naukowcy ujrzeli znany schemat: LPS bakterii E. coli przewodziła w tym mechanizmie, prawdopodobnie odgrywając typową dla siebie rolę wyzwalacza reakcji immunologicznej. Z kolei w dwóch pozostałych grupach dzieci, dyrygentem okazał się LPS bakterii z rodzaju Bacteroides, a co więcej – jeden z tych lipopolisacharydów nie tylko zawodził w aktywowaniu układu odpornościowego, ale nawet hamował pobudzające działanie LPS bakterii E. coli i innych bakterii bytujących w jelicie.
„Przypuszczamy, że E. coli zasiedlająca przewód pokarmowy wszystkich badanych przez nas niemowląt, może być jednym z immunologicznych edukatorów odpowiedzialnych za trenowanie naszego układu immunologicznego we wczesnym okresie życia. Ale okazuje się, że obecność tych dwóch gatunków – Bacteroides i E. coli – może hamować zdolność jednej bakterii do aktywacji reakcji odpornościowej, co z kolei może mieć wpływ na rozwój i kształtowanie się układu immunologicznego”, wyjaśnia Vatanen.
„U małych Finów i Estończyków, u których dominują gatunki Bacteroides, mikrobiom jelitowy jest – pod względem immunologicznym – bardzo cichy. Przypuszczamy, że może to przyczyniać się do większej podatności na silne bodźce zapalne w przyszłości,” mówi Kostic.
Naukowcy podejrzewają, że aktywacja układu immunologicznego przez LPS bakterii E. coli (powszechnie występująca w ludzkim jelicie, której nie należy mylić z bardziej niebezpiecznym szczepem odpowiedzialnym za wywoływanie zatrucia pokarmowego) u karelskich dzieci jest odbiciem relacji jaka zachodziła między ludzkim organizmem a mikrobiotą, w czasie ewolucji naszego gatunku. Rozpowszechnienie i przewaga rodzaju Bacteroides jest nowym zjawiskiem związanym z poprawą warunków sanitarnych i standardu życia.
Wg Xavier’a odkrycia związane z LPS pomagają wyjaśnić w jaki sposób różnice w stylu życia (wywołane przez dysproporcje ekonomiczne) mogą przyczyniać się do wzrostu występowania chorób o podłożu immunologicznym, co jest zgodne z założeniami hipotezy higieny.
„Nasze odkrycia podkreślają, że mikrobiom odgrywa ważną rolę w rozwoju układu immunologicznego, a jeśli proces ten zostanie zaburzony – stajemy się predysponowani do schorzeń autoimmunologicznych,” wyjaśnia Xavier.
W następnej kolejności akademicy chcą sprawdzić jak i dlaczego Bacteroides zaczął dominować w jelitach niemowląt w społeczeństwach zachodnich, a także poszerzyć obszar badania na inne regiony – dzięki temu mają nadzieję poznać dodatkowe mechanizmy, które pomogą wyjaśnić związek między mikrobiomem a chorobami o podłożu immunologicznym.
Źródła:
- Vatanen T, Kostic A, d’Hennezel E, et al. Variation in microbiome LPS immunogenicity contributes to autoimmunity in humans. Cell. Online April 28, 2016.
- Aalto University. (2016, April 29). The gut microbiomes of infants have an impact on autoimmunity.
- Veronica Meade-Kelly, Broad Institute Of Mit And Harvard. What our gut tells us about the ‚hygiene hypothesis’.